1926年底到1927年初，圍繞著「國民政府」的遷都問題，設在南昌的北伐軍總司令部與設在漢口的國民黨中央之間發生了激烈的衝突。在此過程中，為了拖垮「漢口政府」，蔣介石聽從了孔祥熙、宋藹齡的勸告，開始籌劃與宋美齡的政治聯姻，以換取宋氏家族的財力支持。在九江，蔣首次向陳潔如披露了他的這樁「政治婚姻」的計劃。蔣要求陳從他的長遠前途考慮，做出自我犧牲，赴美留學，退讓5年給宋美齡——俟中國統一大業完成，蔣介石執掌國柄，即恢復與陳潔如的夫妻關係。

　　陳潔如深為震驚，憤而離開蔣介石返回上海家中。1927年8月，蔣介石第一次下野，以退為進。為了盡快地東山再起，蔣介石加緊「蔣宋聯姻」的步伐。下野前夕，蔣介石親赴上海陳宅，做陳潔如及其母吳氏的工作，勸說陳氏出國，並發出重誓：「自今日起5年之內，必定恢復與潔如的婚姻關係。如果違反誓言，沒有將她接回，祈求我佛將我殛斃，將我的南京政府打成粉碎。如果10年20年之內，我不對她履行我的責任，祈求我佛推翻我的政府，將我放逐於中國國外，永不許回來。」陳潔如看到蔣介石此事蓄謀已久，勢無更改，只得「相信」並「服從」蔣介石的「安排」，同意赴美留學。

　　1927年8月19日，蔣介石委託杜月笙安排陳潔如出洋「考察」，臨行前給了陳潔如10萬元旅行費，叮囑陳：「要好好學習，回國後可以更好地盡到總司令夫人的職責。」陳潔如在蔣介石的侍從秘書陳舜耕以及張靜江的兩個女兒張荔英、張倩英的陪同下，乘坐美國大來公司傑克遜總統號輪船起程赴美。在浩渺的太平洋航程中，陳潔如聽到了無線電播放的上海各報所載《蔣中正家事啟示》。直到此時，陳潔如才明白了蔣介石的真實企圖！她痛不欲生，幾次欲跳海自殺，幸為護送人員勸阻未遂。同年12月1日，蔣介石如願以償，與宋美齡在上海舉行婚禮。不久蔣介石復出，重新掌權。

　　蔣介石在「啟事」中說他與陳潔如「沒有正式結婚」，顯然是謊話，說他已與陳「脫離關係」，也不符合事實。陳潔如赴美前，蔣從未提過離婚的事。直到與宋美齡結婚幾個月後，即1928年春天，才派出江一平律師與陳潔如洽談離婚條件，經虞洽卿從中勸解，陳潔如看木已成舟，才被迫同意與蔣分手，正式離婚。

　　陳潔如出國時，年方20出頭。由於遭此感情悲劇，矢志終身不再嫁人。留美5年多，以全精力深造，苦修英文、養蜂和園藝，並在哥倫比亞大學教育學院獲得碩士學位。

　　1933年，陳潔如返回上海。養女瑤光，在蔣陳離異後改從母姓，與陳潔如生活在一起。在上海期間，陳潔如閉門謝客，悄然隱居。她曾給蔣介石去過幾封信，蔣未回復，只是派人送來幾萬元錢。但蔣經國則一直與「庶母」陳潔如有聯繫。1937年，蔣經國由蘇聯返國後，曾與夫人蔣方良一起去上海看望過她。以後蔣經國在江西以及上海等地任上，也時常去陳潔如寓所探望。

　　1937年七七事變後，抗日戰爭全面爆發。不久，上海淪陷，租界成為孤島。隱居在法租界巴黎新村(今重慶南路169弄8號)的陳潔如，如履薄冰，更是深居簡出。然而，1941年12月中旬的一天，陳潔如外出購物時，被汪精衛夫人陳璧君發現。陳璧君在廣州時即與陳潔如相熟，她也知曉蔣介石與陳潔如「悲歡離合」的種種內幕，因此力邀陳潔如「拋頭露面」，「報被蔣介石遺棄之仇」，參與「曲線救國」，出任汪偽政府的僑務委員會副主席。陳潔如以民族大義為重，拋卻個人是非恩怨，婉言相拒。她為了擺脫陳璧君的糾纏，隻身秘密潛離上海，經第三戰區司令長官顧祝同的安排，奔赴重慶。

　　陳潔如抵渝後，被秘密安置在離陸軍大學蔣介石官邸不遠的吳忠信公館裡。蔣介石舊情復熾，經常去吳公館與陳氏幽會。雖然行蹤秘密，但終究未逃出宋美齡的耳目，一時醋海興波，鬧得沸沸揚揚。傳說蔣介石被宋美齡打了一個耳光，又一說蔣的臉都被宋抓破了，致使蔣無法接見外賓。內情究竟如何，外人不得詳知。1942年11月，宋美齡離開戰時的中國，去美國療養和訪問，有人推測其中也有負氣出走的因素。而這樣一來蔣介石和陳潔如之間的活動也就方便自在多了。

　　據傳有一段日子陸軍大學的游泳池常有陳潔如的身影，而蔣介石則坐在池邊觀看。當時蔣介石演出的這樁風流故事不脛而走，人言嘖嘖，盛傳「委員長另有新歡」，人皆稱之謂「陳小姐」，在山城成了人們茶餘飯後的熱門話題。然而人言言殊，以訛傳訛。有的說蔣介石寵愛的這位「陳小姐」是陳佈雷的女兒，有的又說是陳立夫的侄女，多少年來神秘莫測，殊不知乃是當年「校長夫人」鴛夢重溫而已。

　　但是，宋美齡畢竟非尋常女子，她在美國滯留半年有餘，於1943年6月回到重慶，繼續與蔣介石並肩出入種種重要場合，展現她的非凡的風采和魅力，陳潔如自是難以望其項背，只得隱退於吳公館蟄居。

　　抗戰勝利，陳潔如返回上海。1946年，養女陳瑤光與國民黨第三方面軍少將參議陸久之結婚。陳潔如送給陸久之的見面禮是一塊金懷表。這塊表表殼上刻著「敬贈蔣介石總司令」，下款具名：「鮑羅廷贈」，為陳潔如多年珍藏之物。